Los científicos han descubierto una forma inesperada en la que las células pueden generar proteínas que impulsan el cáncer, al cortar el ARN en fragmentos más cortos y funcionales en lugar de seguir el modelo estándar. Este proceso, recientemente denominado “troceado de ARN” (RNA dicing), permite la producción de una forma truncada de la proteína JAK1 que sigue siendo altamente activa y puede promover el crecimiento tumoral, especialmente cuando la función normal del gen está alterada. El hallazgo desafía las ideas convencionales sobre cómo se traduce la información genética y apunta a un mecanismo previamente no reconocido que podría influir en la progresión del cáncer y en la respuesta a terapias dirigidas.
El proceso mediante el cual las células convierten los genes en proteínas se ha entendido durante mucho tiempo como preciso y estrictamente controlado. Sin embargo, nuevas investigaciones muestran que las células pueden cortar inesperadamente el ARN en fragmentos más cortos que aún producen proteínas funcionales, a veces con consecuencias perjudiciales.
En un estudio publicado en Cell Reports, un equipo liderado por el Dr. Yuval Malka de la Universidad Hebrea de Jerusalem, junto con el Dr. William Faller de la Universidad de Bristol, describe un mecanismo previamente subestimado al que llaman “troceado de ARN”, un proceso que fragmenta las moléculas de ARN en partes más pequeñas que aún pueden producir proteínas funcionales y potencialmente dañinas.
Su enfoque: un gen llamado JAK1, conocido desde hace tiempo por desempeñar un papel central en la regulación del crecimiento celular, la división y la respuesta a señales inmunológicas. Cuando JAK1 funciona normalmente, ayuda a mantener el equilibrio. Pero cuando se desregula, puede impulsar el cáncer.
Lo que el equipo descubrió es que JAK1 no produce solo una proteína, como se asumía anteriormente. En cambio, su ARN puede ser “troceado” en una forma más corta que genera un fragmento proteico reducido, pero aún activo, esencialmente el motor de la molécula, conocido como el dominio quinasa JH1.
Esta versión truncada opera de manera diferente a su contraparte completa y puede empujar a las células hacia un crecimiento descontrolado.
“Estamos viendo que la maquinaria de producción de proteínas de la célula es mucho más flexible y dinámica de lo que pensábamos”, sugieren los investigadores. “El ARN no es solo un mensajero pasivo. Puede remodelarse de maneras que cambian qué proteínas se producen y cómo se comportan”.
Las implicaciones para el cáncer son significativas.
El estudio encontró que el equilibrio entre la proteína JAK1 completa y su versión troceada puede influir en si las células permanecen bajo control o se vuelven tumorales. En particular, ciertas mutaciones llamadas mutaciones sin sentido (nonsense mutations) parecen inclinar ese equilibrio. Estas mutaciones desactivan la forma normal de JAK1 que suprime tumores, mientras amplifican la actividad de la versión más corta que promueve el cáncer.
En los cánceres de endometrio, este desequilibrio puede ayudar a explicar por qué algunos tumores se comportan de manera más agresiva.
Pero los hallazgos también señalan una oportunidad.
Los pacientes cuyos tumores presentan estas mutaciones, y por lo tanto dependen más de la forma troceada de JAK1, pueden ser especialmente sensibles al momelotinib, un fármaco que se dirige a la actividad de JAK1. En otras palabras, el mismo mecanismo que impulsa el cáncer podría también revelar una vulnerabilidad.
Esto abre la puerta a estrategias de tratamiento más precisas, donde los pacientes se asignan a terapias no solo en función de qué genes están mutados, sino también de cómo esos genes se procesan a nivel de ARN.
Más allá de JAK1, este descubrimiento apunta a un cambio más amplio en cómo los científicos entienden la expresión génica. Durante décadas, se pensó que el número de proteínas que una célula podía producir estaba limitado por sus genes, pero mecanismos como el troceado de ARN sugieren que el proteoma es mucho más amplio y dinámico. Este hallazgo también ayuda a abordar una de las preguntas más desconcertantes en la investigación del cáncer: cómo el mismo gen puede desempeñar roles opuestos en la enfermedad. En algunos contextos, un gen actúa como supresor de tumores, mientras que en otros promueve el crecimiento tumoral como oncogén. El troceado de ARN revela un paso clave en este proceso, mostrando cómo un mismo ARN mensajero puede procesarse de diferentes maneras, alterando su traducción y potencialmente cambiando su función de protectora a dañina.
Es importante destacar que estos avances ya comienzan a trascender el laboratorio. Los hallazgos han respaldado la solicitud de una patente para un nuevo enfoque terapéutico basado en el troceado de ARN y han llevado a la creación de una empresa biotecnológica que ha asegurado financiación inicial y avanza hacia ensayos preclínicos.
“Esto añade una nueva capa a la complejidad de la biología”, concluye el estudio. “El procesamiento del ARN en sí mismo puede generar proteínas funcionales completamente nuevas, con consecuencias reales para la enfermedad”.
A medida que los investigadores continúan descubriendo esta capa previamente oculta de regulación genética, queda cada vez más claro que los mecanismos que gobiernan cómo las células interpretan la información genética son mucho más complejos de lo que se creía. En el cáncer, estos procesos recientemente identificados pueden desempeñar un papel decisivo en el comportamiento de la enfermedad y en el desarrollo de estrategias terapéuticas más precisas y efectivas.
Investigadores:
- Rob van der Kammen
- Or Yakov
- Shinyeong Ju
- Ferhat Alkan
- Onno B. Bleijerveld
- Cheolju Lee
- William James Faller
- Yuval Malka
Instituciones:
- División de Oncogenómica, Instituto del Cáncer de los Países Bajos.
- Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Instituto de Investigación Médica Israel-Canadá, Facultad de Medicina, Universidad Hebrea de Jerusalem.
- Centro de Investigación Integrativa Química y Biológica, Instituto Coreano de Ciencia y Tecnología.
- Instalación de Proteómica NKI, Instituto del Cáncer de los Países Bajos.
- División de Ciencia y Tecnología Biomédica, KIST School, Universidad de Ciencia y Tecnología de Corea.
- Escuela de Bioquímica y Ciencias Biomédicas, Universidad de Bristol.
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